安全性药理试验/动物药理实验

2017-06-26

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安全性药理试验

安全药理学研究主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的不良影响。根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究还应包括对泌尿系统、自主神经系统、消化系统和其他器官组织的观察。安全性药理学研究的目的和意义在于发现可能与临床安全有关的不期望出现的药理作用，评价在毒理试验或临床研究中观察到的不良反应或病理作用，探讨发生不良反应的作用机理。

主要研究内容：

试验类型

动物种属

药物类型

给药途径

研究内容

安全药理

小鼠

大鼠

豚鼠

家兔

比格犬

小分子

生物

天然产品

疫苗

中药

经口：灌胃、胶囊

非肠道：腹腔注射、静脉注射、肌肉注射、皮内注射、皮下注射、连续输液、玻璃体内注射

其他：鼻饲、鼻腔、眼睛、直肠、阴道、植入

心血管系统（麻醉动物/清醒动物)

中枢神经系统：小鼠自发活动试验、小鼠转轮试验、延长小鼠戊巴比妥钠睡眠时间试验、小鼠阈下催眠剂量试验

心血管系统：给药前后血压、心电图、心率等

呼吸系统：给药前后呼吸频率、呼吸深度

补充试验

安全药理学的研究目的包括以下几个方面：确定药物可能关系到人安全性的非期望药理作用；评价药物在毒理学和/或临床研究中所观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。

安全药理学研究旨在揭示对心血管、呼吸、中枢神经、胃肠道、肾脏、自主神经和其他器官系统的任何功能影响，通常要求在 I 期临床试验之前完成安全药理学研究的核心组合试验（评估对心血管、中枢神经和呼吸系统的影响）。

什么是安全药理学的核心组合试验

安全药理学核心组合试验的目的是研究试验的效果关于生命功能的物质。在这方面，心血管、呼吸和中枢神经系统通常被认为是核心组合试验研究的重要器官系统。

中枢神经系统

应适当评估受试物质对中枢神经系统的影响，通过定性和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能、感觉或运动反射和体温的变化。

心血管系统

应适当评估受试物质对心血管系统的影响，测定给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压等）、心电图（包括QT间期、PR间期、QRS波等）和心率等的变化。

呼吸系统

应适当评估受试物质对呼吸系统的影响，测定给药前后动物的各种呼吸功能指标的变化，如呼吸频率和其他呼吸功能测量（例如潮气量或血红蛋白氧饱和度）。动物的临床观察是通常不足以评估呼吸功能，因此这些参数应通过使用适当的方法进行量化。

当药理试验、临床试验、流行病学调查结果、以及国内外文献报道提示药物存在潜在的与人安全性有关的不良反应时，应追加和（或）补充的安全药理学研究。

什么是追加的安全药理学研究

追加的安全药理试验是在核心组合试验的基础上，继续受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的深入研究。

中枢神经系统

中枢神经系统控制着机体的运用、思维、情绪、意识、免疫系统以及神经内分泌系统，是维持生命的重要系统。

因此在药物研发中，需要关注中枢神经系统的副作用，观察药物对行为活动（如行为绝望实验、强迫游泳实验、抗惊厥实验、抗攻击行为实验、明暗穿箱实验、高架十字迷宫实验）、学习记忆（跳台实验、避暗实验、明暗穿箱实验等）。

神经生化（如脑内神经递质及其相应受体的测定）、视觉、听觉和（或）电生理等的影响。

心血管系统

药物产生的心血管不良反应是导致药物撤市和停止开发的重要原因，因此在药物开发过程中不仅需要注意药物可能会诱发心律失常导致猝死之外的风险，还需要关注药物对心肌收缩功能、外周血管的影响。

如观察药物对心输出量、心肌收缩力、血管阻力等心血管功能的影响，并探讨其作用机制。

呼吸系统

观察药物对气道阻力、肺呼吸流量、肺动脉压力、血气分析等的影响。

追加的安全药理试验根据已有的信息，选择具体情况具体分析的方法。

什么是补充的安全药理学研究

补充的安全药理学试验是在核心组合试验或者重复给药毒性试验中未涉及、但出于对药物安全的考虑需要进行的研究。

泌尿/肾脏系统

如果数据提示药物新药或其已知的代谢产物主要是通过肾脏消除，那么就有必要在首次应用到人之前，进行泌尿/肾脏系统的安全药理学研究。

观察药物对肾功能的影响，如测定尿量、比重、渗透压、pH、电解质平衡、尿蛋白质、尿糖、细胞和血生化（如尿素氨、肌酐、蛋白质）等指标。

这类研究通常是在大鼠身上进行研究，也可以结合毒性试验（大鼠、犬、非人灵长类毒性试验）进行。

自主神经系统

观察药物对自主神经系统的影响，如与自主神经系统有关受体的结合，体内或体外对激动剂或拮抗剂的功能反应，对自主神经的直接刺激作用和对心血管反应、压力反射和心率的影响。

消化系统

对于口服给药途径的药物，首次应用人之前需要进行胃肠道系统的安全药理学研究，观察药物对胃肠道消化系统的影响。包括胃液分泌量和pH、胃肠损伤、胆汁分泌、体内药物转运时间、体外回肠收缩实验等的测定。

其他给药途径的药物除非存在胃肠道毒性，一般对胃肠系统的安全药理学研究不做要求。

此外还需要对潜在的药物依赖性、骨骼肌、免疫和内分泌功能等的影响，进行相应的评价。

不需要安全药理学研究的条件：

局部应用的药剂（例如，皮肤或眼部）可能不需要安全药理学研究，其中测试物质的药理学特征已得到充分表征，并且全身暴露或向其他器官或组织的分布被证明较低。

对于实现高度特异性受体靶向的生物技术衍生产品，通常将安全药理学终点评估作为毒理学或药效学研究的一部分就足够了，因此可以减少或消除这些产品的安全药理学研究。

此外，具有相似药代动力学和药效学和细胞毒剂的新盐无需进行测试用于治疗终末期癌症患者。

然而，对于代表新的治疗类别或作用机制或不能实现高受体特异性靶向的细胞毒剂和生物技术衍生产品，应考虑进行广泛的安全药理学研究。(引自毒理学百科全书)

基本原则

（一）试验方法
应根据药物的特点和临床使用的目的，合理地进行试验设计。选用适当的经验证的方法，包括科学而有效的新技术和新方法。某些安全药理学研究可根据药效反应的模型、药代动力学的特征、实验动物的种属等来选择试验方法。试验可采用体内和/或体外的方法。
（二）研究的阶段性
安全药理学研究贯穿在新药研究全过程中，可分阶段进行。在药物登录临床试验前，应完成对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统影响的核心组合（Core Battery）试验的研究。追加和/或补充的安全药理学研究视具体情况，可在申报临床前或生产前完成。
（三）执行GLP的要求
药物的安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。安全药理学研究原则上须执行GLP。对一些难以满足GLP要求的特殊情况，也要保证适当的试验管理和数据保存。核心组合试验应执行GLP。追加的或/和补充的安全药理学研究应尽可能地最大限度遵循GLP规范。
（四）受试物
中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。
化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格和生产单位等，并符合试验要求。
在药物研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性研究。
化学药物试验过程中应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品分析。