部分企业为避免花费巨大的Ⅲ期临床试验，或者无法达到与原研药相似的标准转而采取新药的临床开发路径。

有数据显示，中国已成为拥有生物类似药研发状态数量最多的国家。随着生物类似药的蓬勃发展，中国市场巨大的临床需求与生物药的可及性将得到进一步满足。

近日，记者在由上海商图主办的第四届中国国际生物类似药论坛上了解到，目前国内有53个通过IND申请的生物类似药，有10个已登录Ⅲ期临床试验，如果进展顺利，中国第一个生物类似药有望于2018年获批上市。

Ⅲ期临床试验是否必要存争议

从目前CFDA颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》来看，生物类似药的临床研究采取逐步递进的路径。即如果前期PK对比研究，PD或PK/PD对比研究足够证明相似性，企业可以不用进行临床有效性对比研究直接提交生物制品许可申请（BLA），但迄今为止国内尚未出现成功的案例，企业仍然是依据现有法规要求按部就班开展临床Ⅰ期和Ⅲ期试验。

某生物制药公司总经理指出:“生物类似药开展Ⅲ期临床试验代价很大，比如做Avastin的头对头比较，我们粗略计算仅购买原研药就要花费8000万~1亿元，这对企业而言是相当大的负担，我们需不需要这样的生物类似药？这是一个值得探讨的问题。”

记者在会上了解到，原研药难以采购、费用巨大，以及临床资源紧缺是国内生物类似药开发过程中面临的主要挑战。有专家反映，尽管今后临床试验机构资格认定放宽，但相关培训和规范并非一蹴而就。此外，同类产品高度重复也进一步加剧了各家企业争夺医院、临床专家等优质资源的现象。

上海某公司CEO刘先生认为，考虑到患者的可及性以及临床资源等问题，生物类似药应该只需要做临床前质量对比研究，通过各种体外生物活性的测试证明相似性。现有平均超过10个生物测定方法（bioassays）来测试生物相似性，bioassay若有不一致，则需要做PK临床对比试验，安全性及免疫原性可以通过上市后再补充。

刘先生指出，根据FDA及EMA批准工艺改变的审评指导原则，原研药工艺变更只要通过ICHQ5E所规范的可比性研究（主要是质量的对比），除非质量及生物活性检测出现非常显著的不同，很少有需要做到临床PK/PD的对比研究，临床疗效及大规模的安全性试验更是非常罕见，工艺改变后临床安全性的评估一般都是在销售后观察。

“前期的生物药特性分析是基础，也是证明相似性最敏感、最经济的方法。”浙江某药业股份有限公司CEO吴女士表示，详尽的表征分析能够解释绝大多数安全性和有效性的问题，只有剩余不确定的问题需要通过非临床以及临床研究得到进一步解答。

创新药还是类似药路径选择需慎重

据悉，目前CDE允许企业走新药或者生物类似药两条途径展开临床试验，这也意味着临床方案设计可依据不同品种特性及临床前对比结果而相应调整。记者了解到，有部分国内企业为了避免花费巨大的Ⅲ期临床试验，或者无法达到与原研药相似的标准转而采取了新药的临床开发路径。

事实上，两种路径各有利弊。上海百迈博制药有限公司执行总经理李晶指出，从临床试验的角度来看，无论是新药途径还是生物类似药途径，都要求和标准治疗进行对比，但是具体到不同品种实际情况会有所区别。

以利妥昔单抗（rituximab）的生物类似药为例，该单抗的非霍奇金淋巴瘤适应症的标准治疗是R-CHOP方案（含利妥昔单抗），所以在这种情况下不管是按照新药路径还是类似药路径都要和R-CHOP进行对比，而按照类似药路径的优势就是一个适应症的获批可能可以推广到其他适应症。

然而，曲妥珠单抗（trastuzumab）生物类似药的开发情况截然不同。由于可负担性等原因，该单抗目前在国内还未被纳入标准疗法，其生物类似药如果按照新药路径开发，对比的标准疗法就是化疗。

“我们认为生物类似药开发要兼顾科学和伦理的原则，不能因为患者无法负担就不承认标准疗法，临床试验是申办方出钱不是患者出钱，在明知道患者接受赫赛汀治疗有可能延长十几个月生命的情况下，还把化疗作为对照是有违科学和伦理规范的。”刘先生呼吁国内药企在科学伦理方面接轨国际理念。

虽然按照新药路径在开发过程中能够避免与原研药对照，在一定程度上降低试验复杂程度，但据与会专家透露，目前CDE仍然希望企业对生物类似药和原研药进行头对头比较，在证明安全性的基础上可以先有条件地批准产品上市，但后续必须开始着手头对头试验。

北京某生物CEO李先生指出，目前国内的法规政策强调创新药要满足“新”和“优”，如果企业研发的生物类似药又不同又不优，实际上违背了产业的整体发展趋势，“企业需要慎重权衡开发路径。”