优化程序、严格药品上市审评审批，正在成为中国深入开展药审制度改革的重要一环。在年初国新办举行的《关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》政策吹风会上，遵循化学药品新分类，使新药达到“全球新”要求，并积极鼓励国内外同步开展临床试验，综合提高上市药品质量，是审评审批环节反复强调的重点。

面对医药市场全球化竞争，国内药企新药研发全球同步双报双批的情况越来越多，结合中国作为仿制药大国的产业现实，借鉴国际研发先进经验，“仿创结合”显然是满足临床需求的重要途径。

改良省钱省时间

从国际经验来看，“仿创结合”并非低级别创新，而是顺应研发成本激增、提升研发效率的典型举措。据《Windhover’s In Vivo:Thebusiness & Medicine Report》数据，1995~2000年新药研发成本约为11亿美元，2000~2002年已经上升到17亿美元。另据塔夫茨（Tufts）药物开发研究中心2014年发布的数据，开发一个新药平均成本已经膨胀至26亿美元。

在不断推高的研发成本中，变化最大、最主要的费用消耗在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验中。麦肯锡全球董事合伙人王锦认为：“临床试验是在人体内验证药物安全性和有效性的唯一手段，也是很难替代的一个阶段，目前临床试验所需时间和资金投入大约占药物开发的60%~70%。”

若要节省研发成本，通过改良型新药的途径减少新药临床试验环节的商业意义不断得到凸显。国家食品药品监督管理总局审评中心首席科学家何如意指出，美国药品监管部门设置505(b)(2)申报路径并不是降低审评注册门槛，而是不需要企业再去不断重复监管部门已经十分清楚的事情。“已经批准的药物，新药物只是改变了给药途径、剂型、规格等，安全性和有效性是比较确定的，再去做安全性有效性试验，对企业来说就是重复，浪费了时间和金钱，因此规定505(b)(2)药物可以借用已审批药物的资料，也可以借用文献资料。”

改良的正确方向

“省钱”“省时间”是改良型新药申报的核心目标，那么怎样的数据是505(b)(2)可以引用的呢？美国FDA前任高级评审官顾自强博士表示：“原研新药已经在FDA批准了，如果有一些文献研究中，比如药理毒理或者临床研究得出了一些数据，并且这些数据是可靠的，文献发表获得FDA认可就可以引用；另外，在FDA已经批准的药物中，资料当然都是属于原研药物的，但申请人可以向FDA申请引用其中的数据作为505(b)(2)的申请资料，省掉自己产品对应的申报步骤。”

不容忽视的是，仿制药必须将自己的药物和“橙皮书”中的参比制剂进行对照研究达到完全一致，但505(b)(2)并不存在参比制剂。美国FDA前任高级审评官张袁超介绍，任何一个被FDA批准的ANDA，即使已经停产，其安全性和有效性数据仍然可以引用，有时一个505(b)(2)品种还可以引用两三个不同的ANDA参照药物的数据。

以Belbuca（丁丙诺啡口腔粘膜贴剂，Endo制药）为例，该药物于2015年10月28日被FDA批准，属于变更给药途径的改良型新药，参照药Buprenex（盐酸丁丙诺啡注射剂）只能在疼痛非常剧烈的时候注射使用，且须间隔一段时间才能注射；Belbuca剂量为75~900μg/12小时，可以一直贴一直用，临床使用更方便。在申报505(b)(2)时该药申请了参照药物Buprenex和Subutex（盐酸丁丙诺啡舌下片剂）的数据资料：口腔粘膜贴剂暴露量不会比注射剂高许多，因此毒理方面就引用了已批准药物的资料，只需证明口腔粘膜贴剂在贴到粘膜上是否发生其他额外毒性，于是就补充做了28天的小型犬颊毒性研究。

改良型新药申请路径风险较低，因为该申请的有效性和安全性信息已经存在，越来越多的申请人由于不能负担提交完整申请正在考虑这一途径，FDA批准的505(b)(2)申请数目越来越多也印证了这一点。从2002年到2015年，美国FDA批准的新药类别中505(b)(2)比例呈现逐年上升趋势：2010年之前，505(b)(1)占主导，但505(b)(2)占比从不到20%上升至接近50%；2010年之后，505(b)(2)开始成为主流，2015年505(b)(2)以46:37的比例超过505(b)(1)。

“NCE/NME的505(b)(1)申报是一次性创新，产生的是一个产品，因此‘专利悬崖’较为明显。而改良型新药作为产品改进具有长期连续性，其思路是基于药企研发战略整合平台资源，打造系列产品集群，并通过门槛较高的特殊制剂形成长期的市场品类独占竞争力。”顾自强如是说。

利培酮的案例极具代表性，从利培酮常规制剂（片剂）、利培酮速释制剂（口崩片、口服液）、长效注射剂（RisperdalConsta）、代谢产物的缓释制剂（Invega）、前药的长效注射剂（InvegaSustenna）、前药的超长效制剂（InvegaTrinza），六次改良升级不仅使该药在专利过期后仍能保持较高销售额及利润，并极大地延展了产品的生命周期。

事实上，因为创新药出于快速上市或生命周期管理的目的，制剂和给药途径往往并没有得到充分优化，综合运用制剂技术进行改进具有很大的余地。力品药业（厦门）有限公司董事长叶英指出，从产品立项角度来看，505(b)(2)具备临床价值是基础原则，其主要体现在提高药效、提升安全性、改善依从性，改变药物的吸收、分布、代谢和排泄，还有一些可能是专利方面的考量；聚焦药物研发阶段，推动新药开发，比如解决小分子难溶性问题或大分子口服给药的制剂及技术，硬件创新和给药装置创新等多领域、跨界融合是改良方向。“过去利用政策在审批上市、定价、招标、医保等人为制造独家排他性和价格空间从而利于带金销售的操作方式将得到彻底改变。”

企业加强监管沟通

由于改良型新药的批准路径高效且有其特殊性，因此需要申请人主动与监管部门接触，预估递交文件中需要加入的新数据数量，以尽量减少这一审评机制的不确定性，确保顺畅的审批进程。在优化审评审批机制方面，国家食药监管总局亦在借鉴美国FDA模式，建立专家咨询委员会制度，并发布《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》规范和鼓励申请人与药审中心沟通交流。

“通过分析2015年美国FDA召开的专家咨询委员会沟通会主题可以看出，44%是针对特定药物的注册审评，主要涉及一些药物的临床试验设计、数据、安全性和有效性，以及是否可以在美国上市等，另有39%是就药物研发及健康相关主题进行讨论。”王锦进一步表示，沟通交流会的参与主体为药企、监管部门和专家委员会成员，广泛征求意见并开展讨论，以求更新认识并达成共识。