天津药物研究院研究员、中国工程院院士刘昌孝从战略和策略的高度盘点2016年生物医药产业形势，并以前瞻性的视角展望2017年生物医药研发形势。

创新药物产出数量创新低

美国食品药品监督管理局（FDA）发布的《2016年度新药审评报告》显示，截至2016年12月底，FDA共批准了22个新分子实体药物，包括15个化学药（NDA）、7个生物制剂（BLA），这一数字创下了自2007年以来的新低。

与2015年的45个新药相比，2016年FDA新药获批的数量不足上年的一半。虽然业界普遍认为新药质量较高，生物药获批占比加大，但生物药数量远不及2015年。2016年也是近10年批准上市新药最少的一年，全球批准上市的原创性新药仅31个，其中美国19个、欧盟10个、日本2个，中国无一原创性新药批准上市。

2016年，FDA药品审评与研究中心（CDER）共批准22个原创新药，包括15个新分子实体和7个新生物制品，其中8个为首创药，占总批准数量的36%。另外，有9个获批用于罕见病治疗，约占总批准数量的41%。

虽然新药数目比往年减少，但是新药质量却有亮点，22个新药中包括了多个首创治疗药物、多个新一代药物以及精准诊断药物。例如首个真正意义上的蛋白相互作用抑制剂Venclexta、首个PD-L1抗体Tecentriq等，抗体药物重回主流舞台，表现抢眼。

从治疗领域来看，抗病毒感染和癌症治疗药物同样引人注目。吉利德的丙肝新药Epclusa是2016年FDA批准的4个抗感染药物里潜力最大的品种，用于治疗全部六种基因型丙肝。在癌症治疗药方面，用于治疗软组织肉瘤的Lartruvo、用于治疗卵巢癌的Rubraca、用于治疗膀胱癌的Tecentriq，以及用于治疗某些慢性淋巴细胞白血病的Venclexta都值得关注。

另外，中小型药企在创新研发上也表现活跃。全球制药销售额排名前两位的辉瑞和诺华均缺席了2016年上市新药榜，而以Jazz、Clovis为代表的9家中小型制药企业则各有一个新药上市，罗氏、默沙东、礼来各有2个新药获批，艾伯维、赛诺菲、吉利德、梯瓦等巨头各有1个新药获批。

世界仿制药主导地位不动摇

2015年美国和欧盟批准的新分子药物创历史纪录，令2016年充满希望。2015年和2016年新药专利到期的恐慌继续蔓延。仿制药竞争对市场和患者需求能力都有创新药不可替代的作用，特别是在各国医疗开支压缩的形势下，各国都将仿制药放在重要位置，发展仿制药实现药物治疗可及性和经济性的重要战略，是降低多方医疗负担的重要策略。

美国临床使用的药物，95%以上是仿制药物，企业申报的药物95%以上是仿制药。每年FDA批准上市的药物90%以上也是仿制药；日本也以仿制药为主，1600家制药企业只有前50家的大企业能做创新药，后1500多家企业均扎实做仿制药，以减少国家诊疗费用支出，满足百姓的需要；但我国批准的新药，不论新分子实体药还是仿制药均不及美国。

到2015年，美国待批的积压仿制药品种达6000多件，2016年，美国FDA仿制药办公室（OGD）为达到审评目标而度过一段较为艰苦的时期，仿制药批准上市品种再创纪录。2016年总批准量764个仿制药品种，在2016年批准上市的868个品种中占到88%。而批准的上市创新药不到3%，改良性创新药不到9%。

临床试验和审评趋于规范化

在新药全球化开发中，国际多中心临床试验（MRCT）已经被广泛应用，并成为新药注册临床试验数据的主要来源，用于不同国家的新药申请。

美国接受国外临床试验数据分为两种：用国外非IND临床试验数据支持美国IND或NDA。临床试验要符合GCP标准要求，FDA认为需要进行现场检查，以核实试验数据的可靠性。全部用国外临床试验数据支持NDA，数据适用于美国人群和美国的临床试验由有资质的研究者完成，且数据无需通过现场检查即可认为是可靠的，FDA也可以通过现场检查或其他方式确认其可靠性。

从监管角度看，应用MRCT数据支持注册需从3个方面审评：一是可接受性，试验设计方案要合理，数据质量符合伦理原则及GCP要求；二是适用性，得到结果的疗效和安全性可用于本地区的患者；三是一致性，药物效果各地区间的一致性。2016年，欧盟发布《关于欧盟地区外临床试验结果推论至欧盟人群的意见》，在药品上市审评的关注点是，临床试验是否符合伦理原则和GCP要求、数据质量是否有保障。日本则强调严格符合伦理原则和GCP要求，日本药事监管要对任何参加临床试验的机构都进行现场检查。

免疫疗法获显著进展

2014年，美国FDA审批的个性化药物仅占21%，2015年增长至28%，其中抗肿瘤药物增长至35%，这与业界对个性化药物优先审批有关。针对遗传性罕见病的新药的批准数量也在扩增，这反映了基因组学和个性化药物的进步。2016年，新研发的药物40%以上为个性化药物，今后这一比例还将会持续上升。小分子免疫疗法将会得到制药工业强力的支持，大量T细胞激活剂登录临床值得期待。CRISPR-Cas9也是最受关注的新技术，期待其技术快速优化，变得更加精准、编辑效率更高，全力寻找新的基因技术已引起各国关注。

高通量测序技术促进了癌症和免疫学的研究，以及个体化免疫治疗的发展。CAR-T细胞疗法是过继性免疫细胞治疗的一种，包括体外对T细胞修饰使其能靶向肿瘤抗原并产生相应免疫反应，该细胞治疗在CD19阳性白血病的早期治疗效果极其显著，使得市场对该领域开拓者Kite、Juno公司和投资者Novartis公司出巨资用于其研发。

在癌症免疫疗法中，大多数是基于阻断免疫抑制通路。例如靶向PD-1、PD-L1等免疫检查点蛋白的抑制剂的作用机理都是阻断免疫抑制通路，从而让T淋巴细胞能够攻击肿瘤。由于免疫检查点抑制剂疗法不可能对所有癌症患者都有效，对部分患者，激活他们对肿瘤的免疫反应也至关重要。一家致力于开发突破性免疫调节药物的生物制药公司Lycera就宣布启动临床1/2a期试验，目的是为检验该公司的癌症免疫疗法LYC-55716 治疗携带晚期、复发性或难治性实体瘤患者的功效。用于治疗血液肿瘤的T细胞疗法、癌症疫苗的脑肿瘤治疗新方法和继续免疫治疗等新型免疫疗法的应用对癌症患者产生更广泛的影响，是2016年癌症治疗的重要进展。

制药企业并购合作势头不减

2016年，大型制药公司将继续参与小规模的并购或合作，弥补企业迫切需要补充的新产品，小型制药公司也在极力避免被吞并。

小公司创新研发贡献一直被世界重视，是贡献大公司的重要科技力量。2016年，诺华受益于心衰用药Entresto的上市和强劲的专利药特许销售，其中芬戈莫德、依维莫司和尼罗替尼最被市场看好；罗氏与辉瑞及诺华的差距仍很明显；吉利德从中型生物制药公司一跃成为大型制药公司；艾伯维收购Pharmacyclics，获得了具有开发潜力抗癌新药依鲁替尼，更有利于该公司升格。

近年来，中国也出现越来越多同类开发策略的企业通过合作并购对全球药物开发产生影响。2016年，国内医药生物上市公司的并购案例70起，横向整合60起，纵向整合2起，业务转型仅1起。总体来说，医药行业内并购居多，跨界并购较少。