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胰岛素类似药在FDA为何不按Biosesimilar申报?

2016-08-25
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2016年8月5日,默沙东宣布FDA已经接受了其甘精胰岛素类似药(follow-on biologics)MK-1293的新药上市申请(NDA)。
此前的2015年12月16日,FDA批准了第一个甘精胰岛素类似药:来自礼来与BI合作开发的Basaglar。
值得注意的是,在这两个案例中,都是按照505b(2)途径申报,所以称作follow-on biologics。而在其他国家如日本、欧盟等,胰岛素类似药是按Biosesimilar申报。那么,FDA为何不按Biosesimilar途径接受胰岛素类似药注册申请呢?
本文梳理FDA的相关监管途径,对此进行深入分析。

505b(1)、505b(2)和505(j)

1984年,美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment),修订后的《联邦食品、药品和化妆品法案》505部分为新药申请提供了三条路径:
① 505(b)(1):申请包含完整安全性和有效性研究报告。
② 505(b)(2):申请包含完整安全性和有效性研究报告,但至少有部分信息来源于非申请者开展或申请者无权引用的研究。
③ 505(j):申请包含信息证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。
505(b)(1)和505(b)(2)被称为新药申请(NDA),505(j)则被称为简略新药申请(ANDA)。505(b)(2)和(j)部分共同替代了FDA先前的“文献NDA”政策,即可以用发表的文献作为药物安全性和有效性的证据。
505b(2)是在参比药物基础上的改变,可以是新分子实体(这种情况很少),也可以是原有药物分子基础上的剂型改变等。

NDA与BLA

FDA对于胰岛素类似药的申报途径之所以特殊,在于其由于历史原因等因素将胰岛素等药物以NDA途径来申报。
对于FDA的监管体系,部分生物制品由CBER监管,部分由CDER监管。CDER审评部分NDA途径申报的生物制品(单抗、EPO、t-PA、干扰素等)和部分BLA途径申报的生物制品(胰岛素、生长激素、促卵泡激素、甲状旁腺素等)。CBER则审评疫苗、血液成分、细胞疗法、基因疗法等BLA途径申报的生物制品。
概括起来,生物制品类似药究竟是按505b(2)途径申报还是351(k)途径申报,取决于参照药是按NDA还是BLA申报。为此,FDA在2014年9月特意推出了紫皮书,作为生物类似药厂商的参考。紫皮书的英文全称是Lists of Licensed Biological Products with Reference Product Exclusivity and Biosesimilarity or Interchangeability evalsuations,即《含参比药品排他性和生物类似性/互换性评估的注册生物制品目录》。紫皮书含两部分,一部分是CDER监管的BLA,另一部分是CBER监管的BLA。

胰岛素类似药申报途径

由于胰岛素药物属于NDA申报途径,其类似药无法按生物类似药申报。但从技术角度来说,胰岛素属于生物制品,不可能做到仿制药(generics)那样完全一致,因而不能按照505(j)途径申报(ANDA)。故最终可行的途径只有505b(2),与改剂型等化学药物同样途径申报。
尽管胰岛素不能按照生物类似药来申报,但505b(2)途径的申报从技术角度看与前者无本质区别,仍须证实两者的相似性,临床策略也与前者类似。如礼来的Basaglar,药学研究、临床前研究、临床研究均与来得时进行对比。但两者仍有一些区别,Basaglar在欧洲按照生物类似药申报,Ⅲ期临床做了1000多例(包含1型糖尿病、2型糖尿病的成人患者)。在美国做了4000多例(包含了1型糖尿病、2型糖尿病的成人患者和儿科患者)。当然,这种区别可能更多是由于不同监管机构的把握不同,并不一定是因为申报途径的区别造成。
胰岛素等药物在美国需要按照新药途径申报,但从本质上biosesimilar和follow-on biologics是类似的概念,具体的开发过程也应以产品特点为主。法规及监管的区别,不应刻板地理解,而仍应从科学性把握开发策略,同时与监管部门及时、充分沟通。
此外,胰岛素、生长激素等产品之所以归为NDA途径申报,部分原因也是因为其开发较早、结构相对简单。正因为如此,其相似性评价没有抗体等生物制品复杂,可以做到高度相似;再者,适应症针对性也较强,一般不存在复杂的适应症拓展情况,不需要复杂的临床方案设计即可证实相似性和有效性。
不过,今年3月,FDA发布了指南,从2020年3月开始,胰岛素就必须按照BLA申报了。

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