国家食品药品监督管理总局（CFDA）近日在北京召开仿制药质量和疗效一致性评价工作会议，坚持贯彻落实国务院关于仿制药质量和疗效一致性评价的意见。随后，黑龙江、山西、浙江等省相继发布了推进落实仿制药一致性评价工作方案。目前，以企业为主导的仿制药一致性评价工作已经启动，更有不少企业通过体外溶出和预BE试验结果寻找自身产品与参比制剂之间的差异，围绕临床前研究和临床试验过程中产生的数据，探索寻找仿制药产品通过一致性评价的路径。

数据分析解惑差异

试验数据质量对于一致性评价工作的重要意义不言而喻。2015年10月26～31日，CFDA对部分已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查，并随后发布了《关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告》，该文件明确指出了部分仿制药品种在临床试验过程中存在的原始记录缺失或不完整、临床试验数据不真实等问题，尤其是数据分析方面，基本都存在选择性使用数据和修改数据的情况。
 
广州海博特医药科技有限公司总经理王帅帅认为，回顾当时的核查结果，其中当然有很多原因，如机构能力有限、主要研究者（PI）精力不够、检测标准不规范等。此外，数据不可溯源也是普遍问题，所有临床试验产生数据的设备本应有稽查轨迹，但过去Ⅰ期临床在这方面的确重视程度不够。“从生物样本检测方面来看，不予批准的11个品种100%都存在检测问题；虽然仿制药检测方法可以参照原研药，但还需要通过预试验来摸索条件，关于选择的检测方法是不是最佳的检测方法，以及很多工艺上的问题，如制剂和质量标准等，是否需要更高级别的检测方法和检测设备，都需要参考真实严谨的数据结果进行探讨。”
 
事实上，如果按照24个受试者开展BE主试验至少300万元成本来计算，对于大部分开展一致性评价的制剂企业而言，如今临床前研究和临床试验过程监管层面不可同日而语，贸然开展24例或36例BE试验，巨大的风险同豪赌无异。正因如此，企业结合自身品种特点，在产品处方工艺仍不具有十足把握时，小规模进行预BE试验，并参考数据结果开展相关分析工作，不断调整和完善流程，成为不少企业推进一致性评价所遵循的路径。
 
中国台湾社团法人台湾药物品质协会理事长鲍力恒博士指出：“通过对BE试验的数据分析可以判断制剂处方工艺是否适当，通过了解药物的基本属性，如属于BCS分类哪一类，配方制剂不同的组成成分作用和特性，药物粒径、晶型是否相同，综合审视仿制药与参比制剂是否相似，有助于确认血中药物浓度分析方法是否严谨；评估药品使用在人体的变异程度；提供抽血时间是否适当等信息。”
 
对于血中药物浓度分析方法是否适当，根据预试验的数据结果，可以发现分析的灵敏度问题，比如在确认分析方法时，血液样本应该是干净的，但检测结果发现多了一些东西，或预期血中药物成分可以测到36小时，但实际只测到8小时，或干扰物质出现是否和受试者私自进食有关等。
 
另外，变异程度方面，将仿制药和参比制剂的血药浓度绘在同一张图上，参比制剂Cmax只有30%而仿制药是50%，参比制剂AUC只有25%而仿制药是35%，这些都可以通过数据结果进行综合分析；抽血时间方面，抽血时间点越多检测分析成本越高，因此Cmax采血点之前的采血其实是没必要的，第一采血时间点就应该是Cmax，如果采血时间点没有把握好，错过了Cmax，血浓度最高值没有能够在曲线图上显示出来，结果必然不会理想。“试验场所是否适当，人员是否经过训练，血液离心、分离、存储等生物样本处理流程是否合规，相关设备是否合格且足够，受试者管理等问题，数据结果均能体现端倪。”

数据质量严抓细节

“制剂配方工艺是否合理、临床试验执行有无瑕疵、分析方法是否适当”是BE试验过程中三大重点问题，即使仿制药和参比制剂配方工艺完全相同，但BE临床试验时如果没有符合GCP要求，或检测分析没有做好，或临床试验机构核查没有通过，一致性评价仍然会失败。“三者之间是环环相扣的结构链条，BE虽然是一致性评价中极为重要的环节，但这与品种在前期的处方、工艺和药学研究紧密结合不可分割。因此，临床前和临床研究必须协同推进才能比较好地完成一致性评价工作。”王帅帅如是说。
 
目前，包括药代动力学研究、生物等效性试验、药物耐受性试验在内的Ⅰ期临床均在机构的Ⅰ期临床研究室开展，典型代表如北京协和医院、北大医院，以及复旦大学、浙江大学、中山大学等院校附属医院等在内的50余家临床试验机构。然而，从临床试验过程来看，“采血”和“检测”这两大模块都可以做的机构在全国为数不多，总计不超过20家，其余的Ⅰ期临床试验机构大部分都是以采血为主，这就对临床试验质量控制提出了更高要求。
 
对于BE试验方案的设计，不少业内人士常常会认为：“既然是仿制药，只要参照原研产品去做就可以了。”然而，实际并非如此简单，BE试验检测分析数据结果不理想，除了临床试验方案设计是否足够精准之外，很多细节管理也对试验结果造成了极大的影响，如标本的问题、设备设施的问题、保存的问题等也是很重要的原因。
 
按照监管部门的要求，承担Ⅰ期临床必须具备相应的组织机构和人员条件，如医院必须通过GCP资格认定/复核检查，并且是三级甲等医院，急诊科、ICU等临床急救科室具有先进的抢救技术和能力；组织结构方面，Ⅰ期临床研究室必须经过医院批准设立，必须有书面的批文、任命文件，以及合理的组织架构和专职人员，并有严格的权限管理和保密措施，没有严重质量问题或严重违规事件记录。
 
研究人员方面，必须有资质证明材料，针对Ⅰ期研究室负责人，要求具有5年以上管理经验和5项以上1类新药Ⅰ期项目，具体职责包括任命各专职人员，组织制定管理制度、SOP等，审查、批准方案及报告等，并建立有效的沟通机制；质量保证负责人、PI必须具备系统的临床药理学知识。
 
虽然新药Ⅰ期临床安全风险更高，但一致性评价对于质量规范的要求也并不低，因为有原研药作为标杆，必然要按照原研药的高标准规范操作。中山大学肿瘤防治中心机构办主任李苏在接受采访时举例，临床试验区域必须有安全保障，部分区域需要安装紧急呼叫和监控系统；基础设施中要求应有不间断电源和应急设施。“尤其是一些私人物品保管区，有时受试者会携带食物或零食，很多时候做BE，特别是多次给药需要空腹，但受试者会因为饥饿偷吃食物，这就会影响试验数据真实性，影响一致性评价结果；生物样本对于BE也非常重要，因此不间断电源是必须保障的。”