为进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》以及《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》近日正式发布。对比此前发布的征求意见稿，正式稿对部分规定进行了增减和修订，并从操作层面对参比制剂筛选和药品质量疗效评价方法提出了具体要求。

供给侧改革洗牌

“严格来讲，做仿制药本不是容易的事，必须对药物本身特性有透彻的了解，包括物理、化学性质，分子、晶型、成分、杂质、药代动力学等，否则很难制定处方和工艺。”国家“千人计划”创业人才、厦门力品药业有限公司董事长叶英博士坦言，在去产能的供给侧改革背景下，新政出台对改变传统低质量和过度同质化的仿制药研发现状十分必要。
对于业内最为关注的参比制剂选择问题，上述指导原则明确，首选国内上市的原研药品，若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂条件，也可选用在国内上市、国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致；若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美、日上市并被列为参比制剂的药品。
事实上，开展一致性评价工作必须首先做足文献查阅工作，尤以中国、欧美、日本的药典和“橙皮书”信息查询为核心。以酒石酸美托洛尔为例，中美两国药典对溶出度方法要求较为接近，但在《日本药局方》中规定的溶出度方法则有不同。此外，美国橙皮书明确该品种的参比制剂为Mylan生产的100mg规格，但Mylan的产品并未在华上市；日本橙皮书《医疗用医药品品质情报集》收载的参比制剂为多来源，两个规格分别为阿斯利康和诺华生产，二者溶出曲线存在细微差异。考虑到阿斯利康的相关产品已在中国上市，此前在记者参加的某一致性评价专业研讨会上，有专家建议，其地产化产品按新规可作为参比制剂的首选。
“正式稿要求的研究方法和技术与国际标准接轨，技术层面的专业人士都比较清楚，但操作中能否真正重视并全程严格遵循，很考验相关企业，这是方法学的问题。”国内某大型央企医药研发中心博士陈周全告诉记者，不仅是选择参比制剂，包括溶出和生物等效的药代动力学研究，严格按照新规要求做难度不小。规范执行后，至2018年，会有一大批仿制药企业遭淘汰，但这恰恰是提升行业集中度，推动中国制药工业创新转型和国际化升级的必然趋势。

缩小与原研差距

近日发布的“十三五”规划提出，“深化药品医疗器械审评审批制度改革，全面落实企业主体责任。”推动仿制药行业创新，改变国产仿制药恶性竞争的局面迫在眉睫。前美国FDA高级评审官、美国Medpace公司临床总监魏晓雄认为，国产仿制药同原研药之间的疗效差距客观存在，根本原因是一些仿制药没有按照国际标准体系执行，也没有按原研药作参比开展研究。“这违背了仿制药的根本准则。如今通过政策调整，这种临床疗效的差异也给了外资原研药企市场机会。”
对于提出和推荐参比制剂的原则，正式稿在修订稿“企业自行选择参比制剂”及“行业协会组织提出选择意见”基础上，新增“原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业其产品如可满足参比制剂的条件，可主动向一致性评价办公室申报作为参比制剂。”对此，陈周全指出，为了抢文号、抢时间、降低成本而偷工减料的研发现象将一去不返。伴随新医改的不断推进，若要保障基本医疗，国产仿制药必须直面原研药竞争，才能更好地实现医疗控费。“外资原研厂家对于产品的所有信息，包括活性成分、辅料、配方工艺等都有一手资料，如果他们对产品有足够的自信，对于一些普药OTC品种而言，成为参比制剂其实也是无形的品牌广告，部分原研产品主动申报参比制剂是有可能的。”
此外，关于正式稿中提到的“作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致；若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用”的内容，业内某资深研究人士表示：“比如某进口药的中国地产化产品十年来保持市场绝对多数占有率，疗效和质量已得到验证，但要证明国内产品和国外产品质量和疗效一致才能做参比制剂，在实际操作中，有待观察政策落实的情况。”这位人士指出，按照国际惯例，参比制剂优选原研企业的地产化产品，即使地产化原研药的配方工艺与进口药具有细微差别，出于各方因素考量也是在窗口内的合理调整，不影响质量和疗效。但如果国产仿制药与地产化的原研药的质量和疗效都达不到一致，国际化就更是不易了。