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肿瘤免疫疗法:战略对头战术乏力

2016-02-17
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肿瘤治疗,在短短几十年间经历了手术、放疗、化疗、靶向疗法到免疫疗法的几个发展阶段,现在最红火的当然是免疫疗法。
免疫疗法又大致分成细胞疗法和PD-1等抑制剂的方法。
说白了,细胞疗法就是从病人身上(也有从正常人身上)召集能对抗肿瘤的“战士”(免疫细胞),然后送他们到军校培训(体外培养),培训的主要目的是识别敌人(把免疫细胞暴露给肿瘤特异性抗原),然后把训练好的士兵送到战场歼敌(肿瘤)。

几个战术问题

这个战略看上去没有什么问题,可是实施起来就涉及战术问题了——
问题一:找来的兵是壮丁,还是老弱病残、残兵败将?
问题二:军校里的教官、教材是否合适?
问题三:训练好的士兵需要直接送到前线,会不会被送错地方?
兵源是制胜的关键之一,肿瘤病人体内是否还有精兵强将?如果病人之所以患肿瘤就是因为免疫系统失灵在先,那么患者体内的“壮丁”本来就很少,勉强抓到一些兵,战斗力也会有限。
另外,军校里的教官是专业的,还是业余的?即用什么细胞来展示肿瘤抗原?有人用“专业”的antigen presenting cells,也有人用“业余”的中性细胞等。还有,教材是否正确?很多所谓的肿瘤特异性抗原(如AFP)很可能本来就不是免疫细胞应该攻击的对象。如果教员教材都有错误,敌我不分,仗还怎么打?

为什么战绩有限?

PD-1抑制剂(PD-1,check point inhibitor)抗肿瘤的战略很有趣。研究发现,肿瘤细胞可以“唬弄”免疫系统,使之产生免疫耐受(tolerance),停止攻击肿瘤细胞。PD-1就是免疫耐受机制中的一个关键环节,如果去掉这个免疫耐受效应,免疫系统就会重新对肿瘤发起攻势,甚至清除肿瘤。临床上的确有非常好的疗效,但奇迹仅仅发生在少数病人身上。这是为什么?现在还很难说清。
笔者认为,去除肿瘤免疫耐受这个战略也有很多问题。免疫系统经过千百万年的进化,是一个非常smart的体系。当面临强敌(感染、肿瘤)时,很可能有一个对敌我双方力量的综合评估机制,一旦认为没有获胜的把握,就会与敌方签订一个停战协议。这个停战协议就是免疫耐受。换句话说,机体的免疫系统停止攻击肿瘤,不是因为敌人(肿瘤细胞)太狡猾,而是因为我方(免疫系统)很精明。之所以PD-1类药物的最佳“战绩”不过20%~30%的病人有效,很可能就是因为“停战协议”签订以前,免疫系统也就只有20%~30%的胜算而已。使用PD-1抑制剂,就好比撕毁免疫系统辛苦谈判得来的停战协议,重新开战。所以,当下需要解决的问题就是,能否在撕毁协议以前更好地把握胜算,或者增加获胜机会。
知己知彼,百战不殆。其实,做免疫组测序,就是给战场提供情报的。搞情报的,最怕的就是假情报;搞诊断的最怕的就是噪音。
笔者很喜欢免疫疗法,因为在此之前的各种治疗都过度强调“敌方”力量,免疫治疗则开始注意到如何调动“我方”的积极性。这个战略的方向是好的,也打了一些胜仗,人心鼓舞。但是,我们不能被胜利冲昏了头脑,毕竟现有效率还很低。冷静思考一下,会发现在战术上,可能还有许多可以改进的地方。

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