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首次成功靶定“通用”肿瘤靶标

2015-09-14
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端粒酶是一种几乎“通用”的肿瘤靶标，因为它在绝大多数的肿瘤中是被激活的。尽管端粒酶在癌症中的重要作用，但是目前在临床上，还没有靶定这种酶的治疗方法。特别是，由于缺乏可用的结构信息，端粒酶小分子抑制剂的研究和开发，已经远远落后于任何其他方法。基于结构的药物设计，是一个强大的工具，可开发高度有效的特异性抑制剂，并消除与当前化疗相关的副作用。

Wistar研究所的最新研究阐明了“一种已知的、高选择性的小分子端粒酶抑制剂，究竟是如何与酶结合的”，从而让我们可能开发出更多端粒酶抑制剂，靶定这种端粒酶，并可在多种类型的癌症中具有临床有效性。这项研究结果发表在今天的Cell子刊《Structure》杂志。

在发育过程中，端粒酶是至关重要的，因为它通过使细胞克服它们的海弗利克界限（正常的体外培养的细胞寿命不是无限的，只能进行有限次数的增殖。由美国生物学家Leonard Hayflick提出），促进细胞增殖。然而，端粒酶在成人体内和其他情况下是关闭的，细胞分裂不再是防止非增殖性正常细胞中基因组不稳定性所必需的。

由于不可控制的细胞分裂是癌症的一个标志，因此，癌细胞重新激活端粒酶作为增殖的手段，并不奇怪。这种重新激活发生在大约百分之90的癌症中，从而使端粒酶成为一个理想的靶标。虽然已有研究人员开发出靶定端粒酶的小分子抑制剂，但是，这些抑制剂的确切作用机制一直不清楚。此外，由于缺乏结构性的数据，因此研究人员想通过化学修饰提高这些化合物对端粒酶的有效性，一直受到限制。

本文第一作者、Wistar研究所基因表达和调控项目副教授Emmanuel Skordalakes博士说：“到目前为止，确定一种小分子抑制剂如何可以阻止端粒酶促细胞分裂的能力，就像有锁但不知道该用哪把钥匙。在这项研究中，我们已经确定了钥匙是如何开锁的。”

Skordalakes和他的同事重点研究端粒酶逆转录酶（TERT）——端粒酶的一个关键亚基，可分为四个不同的结构域：RNA结合结构域（TRBD）、手指、手掌和拇指。

科学家发现，一种实验性的端粒酶抑制剂（称为BIBR1532），可将自己结合到端粒酶拇指域外表面的口袋上。作者还表明，阻断这个口袋可防止端粒酶正确装配，从而导致部分活性的酶，端粒缩短、染色体断开。当这种情况发生时，癌细胞被迫登录增殖期阻滞和衰老——一种休眠状态，以防止基因组不稳定性。

Skordalakes说：“端粒酶抑制剂已得以广泛研究，然而小分子抑制剂的作用机制一直难以澄清，因为缺乏端粒酶的结构数据。这是第一次发表一种端粒酶抑制剂，我们希望，我们实验室和许多其他研究机构，可以使用这些研究结果，开发出更好的端粒酶抑制剂，有一天可用于临床癌症治疗。”
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